德国科隆大学的研究人员发现，那些更短寿的秀丽隐杆线虫，随着年龄的增长往往面临着蛋白质清除功能障碍问题，导致体内蛋白质的沉积，而如果通过基因治疗或化学药物加快蛋白质的分解，最高可帮助线虫延长1/5的寿命。

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03781-z

真核细胞内有数万种行使各种功能的蛋白质，其中内源性蛋白质都有一定的寿命，“到点了”便会被降解。泛素化（Ub）便是引导蛋白质降解的途径之一，能够给不同类别的蛋白质打上“标签”，使其被细胞内相应的酶识别并降解。当然，该过程是可逆的，能够被去泛素化酶（DUBs）逆转。

尽管泛素化参与几乎一切生命活动的调控，但是目前人们仍不清楚该过程对衰老的影响。因此，研究人员从秀丽隐杆线虫着手，尝试探索泛素化与衰老间的潜在关联。

通过将年轻线虫（诞生5天）与老年线虫（诞生15天）进行比较，研究人员发现，老年线虫的泛素化普遍减少，并且有350 个 Ub 肽被上调，1,813个Ub 肽被下调，这为衰老与泛素化过程存在关联提供了证据。

Ub 蛋白质组随年龄增长的重构

为了进一步评估泛素化的年龄相关变化，研究人员进行了蛋白质印迹分析，结果显示，与年轻或长寿线虫相比，老年野生型线虫表达更高甚至相当的泛素编码基因，说明泛素化的减少并不是由于泛素表达的较少或转换率的变化而造成的。

这就很有意思了，难道有一股“神秘力量”，在影响蛋白质的泛素化过程？在进一步分析中，研究人员终于找到了导致泛素化减少的因素——去泛素化酶（DUB）。在老年野生型线虫体内，DUB表达水平显著上调，而使用广谱 DUB 抑制剂 PR-619处理足以挽救低泛素化水平并延长蠕虫寿命。

抑制DUB挽救了了泛素化过程

尽管蛋白质丰度和泛素化水平之间似乎没有直接的相关性，但研究人员发现192 种泛素化程度较低的蛋白质在老年线虫体内积聚，并且这种积累是由于下降的泛素化水平阻碍了蛋白酶体对蛋白质的识别和降解。

经过基因工程改造，研究人员找到了10个年龄相关的失调蛋白酶体靶点，分别是IFB-2、EPS-8、RPL-4、M01G12.9、C46C2.2、F54D1.6、DDI-1、LEC-1、HSP-43 和 USP-5。其中，HSP-43 和 USP-5是细胞活力的重要基因，敲除这两个基因导致了蠕虫寿命的缩短，而另外8个基因的敲除则足以延长蠕虫的寿命。

值得注意的是，IFB-2、EPS-8的敲除对寿命的影响最大，并且单个基因的敲除最高可帮助线虫延长21%的寿命。IFB-2仅在肠细胞中特异性表达，该基因的增加可能导致了肠道完整性的丧失；作为细胞内信号通路底物，EPS-8表达的增加会过度激活RAC通路，造成肌动蛋白过度重塑和聚合，从而影响有机体的寿命、肌肉功能和活动能力。

与年龄相关的去泛素化破坏了长寿调节剂的靶向降解

该研究的领导者、德国科隆大学分子医学中心的David Vilchez说：“我们的研究结果带来了潜在的延缓衰老和提高老年生活质量的新方法，尤其是在衰老与泛素修饰蛋白间建立起了联系，这将为今后其他研究人员关于衰老、泛素化和其他细胞过程的研究带来重大影响。”

蠕虫的蛋白质清除功能障碍导致组织功能下降

当然，仍然存在一些问题有待解决，比如导致DUB随年龄增加的机制是什么，在小鼠、灵长类动物等更为复杂的生物中是否也能观察到泛素化随年龄增长的这种变化。但总体而言，这项研究揭示了衰老过程中，组织内整体去泛素化会影响蛋白质的降解从而损害寿命，并揭示了IFB-2、EPS-8是两个较为突出的抗衰靶标。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03781-z#Abs1

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-021-02009-4

[3]https://portal.uni-koeln.de/universitaet/aktuell/presseinformationen/detail/wissenschaftlerinnen-entdecken-neue-regulatoren-des-alternsprozesses

*本文转自生物探索

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