【标准与讨论】中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识
发布时间：2017-03-31 00:00:00浏览次数：4071次来源： 中华内科杂志
一、HUA定义
根据流行病学资料，既往HUA定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。因尿酸盐在血液中的饱和浓度为420 μmol/L(不分性别)，超过此值可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和其他组织中沉积。因此，本共识将血尿酸水平>420 μmol/L(7 mg/dl)定义为HUA。
二、HUA流行病学
血尿酸水平受年龄、性别、种族、遗传、饮食习惯、药物、环境等多种因素影响。我国目前尚缺乏全国范围的HUA流行病学调查资料。来自不同时间、地区的资料显示，近年来HUA患病率总体呈现增长趋势[1,2]，近10年的流行病学研究显示，我国不同地区HUA患病率存在较大的差别，为5.46%～19.30%，其中男性为9.2%～26.2%，女性为0.7%～10.5%[3,4,5,6,7]。痛风的患病率各地报道0.86%～2.20%不等，其中男性为1.42%～3.58%，女性为0.28%～0.90%[1,3,8]。HUA及痛风的患病率随年龄增长而增高，男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆[9]。
三、HUA系统性损害的病理生理
尿酸由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生(图1)[10]，约2/3尿酸通过肾脏排泄，其余由消化道排泄。尿酸经肾小球滤过、近端肾小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分从尿液中排出(图2)[11,12]。正常情况下，体内尿酸产生和排泄保持平衡，凡导致尿酸生成过多和/或排泄减少的因素均可导致HUA(附件1)[10]。
图1 尿酸生成示意图
图2 尿酸代谢示意图
当血尿酸超过饱和浓度，尿酸盐晶体析出可直接黏附、沉积于关节及周围软组织、肾小管和血管等部位，趋化中性粒细胞、巨噬细胞；细胞与晶体相互作用后释放致炎症因子(如IL-1β、IL-6等)以及金属蛋白酶9、水解酶等[13,14,15]，引起关节软骨、骨质、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤[16]。
HUA引起心、脑、肾等多器官损害的机制包括促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞[17,18,19,20,21]、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达，导致血管舒缩功能失调；引起LDL-C氧化修饰，导致动脉粥样硬化[22]；损害线粒体、溶酶体功能[23]，引起肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡等；激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管重构、器官受损[16,24]；促进炎性反应，导致血小板聚集黏附[25,26]。
四、HUA和痛风诊断
(一)HUA
日常饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平>420 μmol/L即可诊断HUA。血液系统肿瘤、慢性肾功能不全、先天性代谢异常、中毒、药物等因素可引起血尿酸水平升高(附件1，2)。年龄<25岁、具有痛风家族史的HUA患者需排查遗传性嘌呤代谢异常疾病。
(二)痛风
HUA患者出现尿酸盐结晶沉积，导致关节炎(痛风性关节炎)、尿酸性肾病和肾结石称为痛风，也有学者仅将痛风性关节炎称为痛风。
HUA患者突发足第一跖趾、踝、膝等单关节红、肿、热、痛，即应考虑痛风可能，长期反复发作的患者可逐渐累及上肢关节，伴有痛风石形成。根据病程，痛风可分为4期：(1)无症状HUA期；(2)痛风性关节炎急性发作期；(3)痛风性关节炎发作间歇期；(4)慢性痛风性关节炎期[27]。
痛风诊断要点如下：
1．痛风性关节炎：
中青年男性多见，常首发于第一跖趾关节，或踝、膝等关节。起病急骤，24 h内发展至高峰。初次发病常累及单个关节，持续数天至数周可完全自然缓解，反复发作则受累关节逐渐增多，症状持续时间延长，两次关节炎发作间歇期缩短。
2．痛风石：
未经治疗的患者首发症状20年后约70%可出现痛风石，常出现于第一跖趾、耳郭、前臂伸面、指关节、肘关节等部位。痛风石可小如芝麻，大如鸡蛋或更大，受挤压后可破溃或形成瘘管，有白色豆腐渣样排出物。
3．关节液检查：
急性期关节滑囊液偏振光显微镜下可见双折光的针形尿酸钠晶体，具有确诊价值。
4．关节B超检查：
关节腔内可见典型的"暴雪征"和"双轨征"，具有诊断价值。关节内点状强回声及强回声团伴声影是痛风石常见表现[28]。
5．双能(源)CT：
特异性区分组织与关节周围尿酸盐结晶，具有诊断价值[29,30]。
6．X线：
早期急性关节炎可见软组织肿胀，反复发作后可出现关节软骨缘破坏、关节面不规则、关节间隙狭窄；痛风石沉积者可见骨质呈凿孔样缺损，边缘锐利，缺损呈半圆形或连续弧形，骨质边缘可有骨质增生反应。
诊断痛风既往多采用1977年美国风湿病学会(ACR)痛风分类标准(附件3)，符合3项中任意1项即可分类为痛风[31]。近年关节B超检查和双能CT检查逐渐普及，建议采用2015年ACR/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的ACR/EULAR痛风分类标准(附件4)，当表中分值相加≥8分即分类为痛风。目前研究显示，2015年分类标准更科学、全面、系统，诊断痛风的敏感性显著提高[32,33,34,35]。
(三)并发症
痛风患者最常见表现为痛风性关节炎，但长期HUA可引起和/或加重其他多器官损伤，并发肾脏病变(急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病、肾石症)、高血糖、血脂紊乱、高血压、冠心病、心功能不全及卒中等[36]。
五、HUA防治
HUA及痛风一经确诊，应立即对患者进行宣教及生活方式干预。HUA患者需要综合和长期的全程管理，按照血尿酸水平及合并的临床症状/体征，决定药物起始治疗时机，并制定相应的治疗目标，进行分层管理。
(一)患者管理
患者管理是HUA及痛风防治的基础，科学的防治方法是患者在医师的帮助下对疾病及自身情况充分了解后，与医师共同制定并执行治疗方案，注重长程管理。出现严重并发症或合并症、治疗效果不佳时建议及时转诊上一级医疗机构[37]。
1．HUA患者管理：
(1)普及HUA相关常识；(2)给予饮食、运动等方面的健康指导，制定个体化的生活方式干预；(3)筛查并预防痛风及并发症；(4)与专科医师合作，多学科共同制定共患病治疗方案，尽量避免使用引起血尿酸升高的药物(附件2)；(5)药物治疗须长程控制，血尿酸持续达标，接受药物治疗的患者必须同时接受健康的生活方式干预。
2．痛风患者管理：
(1)痛风性关节炎患者首先遵循HUA管理原则；(2)医师须告知患者生活中避免可能的诱发因素，提出正确的预防措施，并制定个体化的急性发作时紧急处理方案；(3)痛风急性发作缓解后再考虑开始药物降尿酸治疗，已接受降尿酸药物治疗者急性期无需停药，初始药物降尿酸治疗者应给予预防痛风急性发作的药物。
3．出现并发症患者管理：
(1)一经确诊的HUA或痛风患者应积极筛查并发症或合并症，及时制定多学科联合治疗方案；(2)急、慢性尿酸(盐)肾病患者须避免使用损害肾脏药物，监测肾功能并指导药物选择，中重度肾功能不全者痛风急性期治疗首选糖皮质激素；(3)肾石症患者须碱化尿液，必要时给予溶石或手术治疗；(4)合并高血糖、血脂紊乱、高血压者须同时积极降糖、调脂、降压治疗，尽量选择有利于尿酸排泄的药物；(5)心肌梗死、心功能不全者痛风急性发作期避免使用环氧化酶2(COX-2)抑制剂。
4．高危人群管理：
一级亲属中有HUA或痛风患者，久坐、高嘌呤高脂饮食等不良生活方式者，存在肥胖、代谢异常性疾病(如糖代谢异常、血脂紊乱、非酒精性脂肪肝等)、心脑血管疾病(如高血压、冠心病、心力衰竭、卒中等)以及慢性肾脏病(定义及分期见附件5)等高危人群建立定期筛查方案，普及HUA和痛风医学知识，提高人群防治意识，定期监测血尿酸水平，尽早发现并诊治HUA或痛风。
(二)非药物治疗
1．提倡均衡饮食，限制每日总热量摄入，控制饮食中嘌呤含量。以低嘌呤饮食为主(表1)，严格限制动物内脏、海产品和肉类等高嘌呤食物的摄入。富含嘌呤的蔬菜(莴笋、菠菜、蘑菇、菜花等)、豆类及豆制品与HUA及痛风发作无明显相关性，鼓励患者多食用新鲜蔬菜，适量食用豆类及豆制品(肾功能不全者须在专科医生指导下食用)[38]。
2．大量饮水可缩短痛风发作的持续时间，减轻症状。心肾功能正常者需维持适当的体内水分，多饮水，维持每日尿量2 000～3 000 ml。可饮用牛奶及乳制品(尤其是脱脂奶和低热量酸奶)，避免饮用可乐、橙汁、苹果汁等含果糖饮料或含糖软饮料。咖啡与HUA及痛风的关系尚无定论，有研究显示饮用咖啡不增加HUA的风险，并可能降低发生痛风的风险[39,40]。
3．水果因富含钾元素及维生素C，可降低痛风发作风险[41]。HUA患者可食用含果糖较少的水果，如樱桃、草莓、菠萝、西瓜、桃子等。
4．酒精摄入可增加HUA患者痛风发作风险[42]，酒精摄入量与痛风的发病风险呈剂量效应关系[43]。HUA患者应当限制酒精摄入，禁饮黄酒、啤酒和白酒。红酒是否增加血尿酸水平存在争议[44,45]。
5．肥胖增加HUA患者发生痛风的风险[46]，减轻体重可有效降低血尿酸水平[47,48]。建议HUA患者将体重控制在正常范围(BMI 18.5～23.9 kg/m2)。
6．规律运动可降低痛风发作次数，减少HUA相关死亡[49]。鼓励HUA患者坚持适量运动。建议每周至少进行150 min(30 min/d×5 d/周)中等强度[运动时心率在(220－年龄)×(50%～70%)范围内]的有氧运动。运动中应当避免剧烈运动或突然受凉诱发痛风发作。
7．吸烟或被动吸烟增加HUA和痛风的发病风险，应当戒烟、避免被动吸烟。
(三)药物治疗
HUA经非药物干预疗效不佳时采用药物治疗。治疗方案需个体化、分层、达标、长程管理，逐步调整剂量，避免短期内血尿酸水平波动过大诱发痛风急性发作。
1．降尿酸治疗：
临床上常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两类，需根据病因、合并症及肝、肾功能选择药物。药物治疗原则见表2[37,50,51]。
(1)抑制尿酸生成药物：
该类药物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸合成。常用药物包括别嘌醇和非布司他等。
别嘌醇：成人初始剂量50～100 mg/d，每2～5周测血尿酸水平1次，未达标患者每次可递增50～100 mg，最大剂量600 mg/d。肾功能不全患者起始剂量每日不超过1.5 mg/ eGFR(估算的肾小球滤过率)[52]。G3～4期患者推荐剂量为50～100 mg/d；G5期患者禁用。别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。HLA-B*5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素。HLA-B*5801基因在中国(汉族)、韩国、泰国人中阳性率显著高于白种人，推荐在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查[50,53]，阳性者禁用。
非布司他：新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。初始剂量20～40 mg/d，2～5周后血尿酸不达标者，逐渐加量，最大剂量80 mg/d。因其主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性，轻中度肾功能不全(G1～3期)患者无需调整剂量，重度肾功能不全(G4～5期)患者慎用。不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等[54,55]。
(2)促尿酸排泄药物：
苯溴马隆通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1(URAT1)，抑制肾小管尿酸重吸收而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。
苯溴马隆：成人起始剂量25～50 mg/d，2～5周后根据血尿酸水平调整剂量至75 mg/d或100 mg/d，早餐后服用；可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者，eGFR 20～60 ml·min－1·1.73 m－2患者推荐50 mg/d[56,57,58]；eGFR<20 ml·min－1·1.73 m－2或尿酸性肾石症患者禁用。服用时须碱化尿液，将尿液pH值调整至6.2～6.9，心肾功能正常者维持尿量2 000 ml以上。不良反应有胃肠不适、腹泻、皮疹和肝功能损害等[59,60]。
(3)新型降尿酸药物：
包括尿酸酶和选择性尿酸重吸收抑制剂。
尿酸酶：将尿酸分解为可溶性产物排出。包括拉布立酶(rasburicase)和普瑞凯希(pegloticase)。拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶，主要用于预防和治疗血液系统恶性肿瘤患者的急性HUA，尤其适用于放化疗所致的HUA。使用拉布立酶可诱发抗体生成而使疗效下降[61]。普瑞凯希是一种聚乙二醇重组尿酸氧化酶，适用于大部分难治性痛风，可用于其他药物疗效不佳或存在禁忌证的成年难治性痛风患者。普瑞凯希主要不良反应包括严重心血管事件、输液反应和免疫原性反应[62]。
选择性尿酸重吸收抑制剂：RDEA594(lesinurad)通过抑制URAT1和有机酸转运子4(OAT4)发挥疗效，用于单一足量使用黄嘌呤氧化酶抑制剂仍不能达标的痛风患者，可与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。服药的同时加强水化，服药前须评估肾功能，G3b～5期患者不建议使用[63]。
2．碱化尿液治疗：
接受降尿酸药物，尤其是促尿酸排泄药物治疗的患者及尿酸性肾石症患者，推荐将尿pH值维持在6.2～6.9，以增加尿中尿酸溶解度。尿pH值过高增加磷酸钙和碳酸钙等结石形成风险。
(1)碳酸氢钠：
适用于慢性肾功能不全合并HUA和/或痛风患者。起始剂量0.5～1.0 g口服，3次/d，与其他药物相隔1～2 h服用。主要不良反应为胀气、胃肠道不适，长期应用需警惕钠负荷过重及高血压。
(2)枸橼酸盐制剂：
包括枸橼酸氢钾钠、枸橼酸钾和枸橼酸钠，以前者最为常用。枸橼酸盐是尿中最强的内源性结石形成抑制物，同时可碱化尿液，增加尿尿酸溶解度，溶解尿酸结石并防止新结石的形成。枸橼酸氢钾钠起始剂量2.5～5.0 g/d，服用期间需监测尿pH值以调整剂量。急性肾损伤或慢性肾衰竭(G4～5期)、严重酸-碱平衡失调及肝功能不全患者禁用[64]。
3．痛风急性发作期的药物治疗：
急性发作期治疗目的是迅速控制关节炎症状。急性期应卧床休息，抬高患肢、局部冷敷。尽早给予药物控制急性发作，越早治疗效果越佳。秋水仙碱或非甾体类消炎药(NSAIDs)是急性关节炎发作的一线治疗药物，上述药物有禁忌或效果不佳时可考虑选择糖皮质激素控制炎症。急性发作累及1～2个大关节，全身治疗效果不佳者，可考虑关节内注射短效糖皮质激素，避免短期内重复使用。
(1)秋水仙碱：
通过抑制白细胞趋化、吞噬作用及减轻炎性反应发挥止痛作用。推荐在痛风发作12 h内尽早使用，超过36 h后疗效显著降低。起始负荷剂量为1.0 mg口服，1 h后追加0.5 mg，12 h后按照0.5 mg, 1～3次/d。使用细胞色素P450 3A4酶或磷酸化糖蛋白抑制剂者(如环孢素A、克拉霉素、维拉帕米、酮康唑等)避免使用秋水仙碱。秋水仙碱不良反应随剂量增加而增加，常见有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，症状出现时应立即停药；少数患者可出现肝功能异常，转氨酶升高，超过正常值2倍时须停药；肾脏损害可见血尿、少尿、肾功能异常，肾功能损害患者须酌情减量。eGFR 35～49 ml·min－1·1.73 m－2时每日最大剂量0.5 mg；eGFR 10～34 ml·min－1·1.73 m－2时每次最大剂量0.5 mg，隔日1次；eGFR<10 ml·min－1·1.73 m－2或透析患者禁用。秋水仙碱可引起骨髓抑制，使用时注意监测血常规[37,50]。
(2)NSAIDs：
包括非选择性环氧化酶(COX)抑制剂和COX-2抑制剂两种，若无禁忌推荐早期足量使用NSAIDs速效制剂。非选择性COX抑制剂主要存在消化道溃疡、胃肠道穿孔、上消化道出血等胃肠道不良反应，对于不耐受非选择性COX抑制剂的患者可选用COX-2抑制剂，其胃肠道不良反应可降低50%；活动性消化道溃疡/出血，或既往有复发性消化道溃疡/出血病史者为所有NSAIDs使用禁忌证[65]。COX-2抑制剂可能引起心血管事件的危险性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。NSAIDs使用过程中需监测肾功能，严重慢性肾脏病(G4～5期)未透析患者不建议使用。
(3)糖皮质激素：
主要用于严重急性痛风发作伴有较重全身症状，秋水仙碱、NSAIDs治疗无效或使用受限的患者以及肾功能不全患者。全身给药时，口服泼尼松0.5 mg·kg－1·d－1连续用药5～10 d停药，或者0.5 mg·kg－1·d－1用药2～5 d后逐渐减量，总疗程7～10 d[37,50]。不宜口服用药时，可考虑静脉使用糖皮质激素。使用糖皮质激素应注意预防和治疗高血压、糖尿病、水钠潴留、感染等不良反应，避免使用长效制剂。急性发作仅累及1～2个大关节，全身治疗效果不佳者，可考虑关节腔内注射短效糖皮质激素，避免短期内重复使用。
(4)新药治疗：
NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素治疗无效的难治性急性痛风，或者当患者使用上述药物有禁忌时，可以考虑IL-1受体拮抗剂治疗[37,66,67]。
4．降尿酸治疗初期痛风急性发作的预防：
由于血尿酸水平波动易诱发痛风急性发作，痛风患者初始降尿酸治疗时应使用药物预防痛风发作。首选口服小剂量秋水仙碱，推荐剂量0.5～1.0 mg/d，轻度肾功能不全无需调整剂量，定期监测肾功能；中度肾功能不全患者剂量减半，0.5 mg隔日1次口服或酌情递减；重度肾功能不全或透析患者避免使用。秋水仙碱无效时采用NSAIDs，使用时关注胃肠道、心血管、肾损伤等不良反应。对于有冠心病等慢性心血管疾病者，应权衡利弊，慎重选用NSAIDs。秋水仙碱和NSAIDs疗效不佳或存在使用禁忌时改用小剂量泼尼松或泼尼松龙(≤10 mg/d)，同时注意监测和预防骨质疏松等不良反应。预防治疗维持3～6个月，根据患者痛风性关节炎发作情况酌情调整[37,50]。
无痛风发作病史的HUA患者接受降尿酸治疗时不推荐使用预防痛风发作药物，但应告知有诱发痛风发作的风险。一旦发生急性痛风性关节炎，应及时治疗，并且考虑后续预防用药的必要性。
5．痛风石治疗：
痛风石患者经积极治疗，血尿酸降至300 μmol/L以下维持6个月以上，痛风石可逐渐溶解、缩小。对于痛风石较大，压迫神经或痛风石破溃，经久不愈者可考虑手术治疗，但患者术后仍须接受规范化综合治疗[37,50]。
(四)中医中药
中医药干预本病强调养治并举、病证结合、分期而论的原则。患者平素宜慎口节欲，避免饮酒或过食肥甘厚腻，可长期服用能纠正体质偏颇的食疗如薏苡仁、芡实、山药等，同时通过运动，增强体质、调摄精神，起到防病治病作用。治疗上，HUA无论有无临床症状，健脾泄浊化淤为基本治法，贯穿治疗始终，常用药物有薏苡仁、土茯苓、菝葜、萆薢、虎杖等[68]。
症情累及关节，突发红肿灼痛者，为痛风急性期，以邪实为主，多采用清热利湿、通络止痛之法，方选四妙散或当归拈痛汤，常用药物有黄柏、苍术、车前子、茵陈、羌活、蚕砂等。若肿痛迁延反复、关节畸形，或伴皮下结节和/或破溃者，为痛风慢性期，属虚实夹杂，多采用化痰祛淤、蠲痹通络之法，兼以健脾、补肾、养肝等，方选上中下通用痛风方，常用药物有威灵仙、天南星、姜黄、桂枝等。
症情内舍肾府，出现尿中伴砂石或尿少身肿者，为痛风性肾病，治疗仍守健脾补肾、泄浊通络之法，另视其虚实寒热辨证论治。实证除浊淤外，多因湿热、石阻为患。湿热者排尿频数、淋漓灼痛，治当清热利湿，方选八正汤或萆薢化毒汤，常用药物如车前草、萹蓄、蒲公英、木瓜、秦艽等。石阻者排尿艰涩，或突然中断，或尿中夹有砂石，治当排石通淋，方选石韦散，常用药物如石韦、滑石、海金砂等。虚证多责于脾肾，阳虚为主者治宜温阳化饮，推荐方如温脾汤合济生肾气丸，常用药物如黄芪、党参、杜仲、狗脊、川断、附片等；阴虚为主者治宜滋阴固本，推荐方如左归丸或六味地黄丸，常用药物如熟地、黄精、杞子、山萸肉等。
在辨证论治的基础上，选方用药还可参考现代药理学研究成果酌情使用。研究表明，土茯苓[69,70]、虎杖[71]、菝葜[72]、姜黄[73]能抑制黄嘌呤氧化酶的活性，降低血尿酸水平；萆薢[74]、栀子[75]、车前草[76]等可调控尿酸盐转运蛋白的表达，减少尿酸的重吸收，促进尿酸排泄。
此外，中药外敷、熏洗等局部治疗能使药效直达病所，有助于消肿止痛；中药保留灌肠既可通腑排毒，又可通过肠道吸收，使药效布散全身；针灸采用局部和循经取穴相结合，发挥标本同治的作用。
(五)多学科联合诊疗
HUA常伴随其他系统疾病，如其他代谢性疾病、肾脏疾病、心脑血管疾病等。治疗合并这些疾病的HUA时应遵循多学科联合治疗原则。
1．HUA与肾脏疾病：
HUA时尿酸盐沉积在肾脏可直接导致慢性尿酸盐肾病、急性尿酸性肾病和尿酸性肾石症；另一方面，肾脏疾病影响尿酸的排泄，发生继发性HUA，HUA又可导致/加重肾脏疾病。HUA已证实是慢性肾脏病的独立危险因素。
(1)慢性尿酸盐肾病：
慢性尿酸盐肾病发病机制是持续HUA尿酸钠结晶沉积在肾髓质间质组织，激活局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统，损伤内皮细胞，引起肾小球高压力、慢性炎症反应、间质纤维化等病理改变[77]。HUA患者出现肾小管功能障碍，如夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿等，提示存在慢性尿酸盐肾病。尿酸升高水平与肾功能损伤程度可不匹配，排除其他慢性肾脏病后可考虑诊断，但通常很难与合并HUA的其他慢性肾脏病鉴别，确诊往往需要肾活检证实肾组织中有尿酸盐结晶沉积。晚期慢性尿酸盐肾病可导致肾小球滤过率下降和慢性肾衰竭。
慢性尿酸盐肾病一旦确诊即开始非药物治疗，疗效不佳者根据尿酸水平及合并症开始药物治疗。出现肾功能损害(G2期及以上)、尿酸性肾石症患者血尿酸超过480 μmol/L即开始降尿酸治疗，治疗目标值<360 μmol/L。如合并严重痛风(如痛风石、慢性关节炎、痛风频繁发作)患者应更严格控制血尿酸水平，治疗目标值<300 μmol/L，但不建议降至180 μmol/L以下[37,50,51]。
(2)急性尿酸性肾病：
急性尿酸性肾病是严重的HUA导致过量尿酸沉积并阻塞肾小管引起的少尿或无尿性急性肾损伤[78]，多见于肿瘤溶解综合征[79]。急性尿酸性肾病可发生尿路梗阻，出现腰痛、少尿或无尿。急性肾损伤若合并血尿酸显著升高(>900 μmol/L)应考虑急性尿酸性肾病，确诊常需肾活检，排除小管间质性肾炎等。肾脏病理可见肾小管不同程度变性、坏死，伴有部分肾小管萎缩和肾间质纤维化。肾小球无明显病变或毛细血管襻缺血皱缩。偏振光显微镜可见到肾小管腔内尿酸结晶沉积[80]。
急性尿酸性肾病通常可逆，重在预防。高风险患者积极静脉补液，心肾功能允许情况下将尿量维持在80～100 ml·m－2·h－1。首选重组尿酸酶，或黄嘌呤氧化酶抑制剂将血尿酸控制在300 μmol/L以下；确诊急性尿酸性肾病患者需要紧急处理，及时有效的治疗下肾功能有望恢复正常。治疗措施包括[81]：①严格低嘌呤饮食。②水化治疗：在没有禁忌情况下，每日液体摄入量应达到3 000 ml，保持尿量达到80～100 ml·m－2·h－1。③降尿酸药物：根据治疗前尿酸水平和/或发生肿瘤溶解综合征的风险选用。治疗前血尿酸<480 μmol/L、肾功能无严重受损且发生肿瘤溶解综合征风险仅为中低度的患者可采用别嘌醇治疗，而治疗前血尿酸水平已经升高的患者建议选用尿酸酶治疗。非布司他临床资料较少，仅在不宜或不能使用尿酸酶、别嘌醇的患者中谨慎使用。④必要时血液透析治疗。
(3)尿酸性肾石症：
随着生活水平的提高和饮食结构的改变，尿酸性肾石症发病率呈上升趋势。美国尿酸结石占泌尿系结石8%～14%[82]，我国占5.1%[83]，仅次于草酸钙结石。尿液中尿酸溶解度下降和过饱和是尿酸结石形成的前提。尿酸性肾石症常表现为腰痛和血尿；急性梗阻时可引起急性肾损伤，表现为发热、少尿、无尿、肾积水、血肌酐升高等；慢性梗阻可引起肾积水和肾实质萎缩，甚至发展为终末期肾病[84]。
尿酸性肾石症患者尿液pH值常低于6.0，尿沉渣检查可见尿酸盐结晶。肾脏B超可见高回声区伴声影。尿酸性结石X线摄片不显影(阴性结石)，阴性结石需与肾脏黄嘌呤、次黄嘌呤结石鉴别，后两者在碱性环境中不能溶解。若混有草酸钙、磷酸钙等成分，则表现为密度不一的结石影。静脉肾盂造影表现为充盈缺损。CT对尿酸性肾石症的诊断很有帮助，尿酸结石CT值为300～400 HU，低于胱氨酸结石，但高于血块、肿瘤等病变。建议对已排出的结石进行结石成分分析以明确诊断。
尿酸性肾石症治疗可采用排石疗法、体外冲击波碎石和/或手术治疗。
排石疗法：适于结石直径0.5～1.0 cm，且未导致尿路梗阻、感染或疼痛等症状的患者，包括一般疗法、中医中药和溶石疗法[85]。一般疗法包括增加液体摄入、限制高嘌呤饮食及适当运动；中药治疗常采用排石颗粒、尿石通等药物；溶石疗法临床上常采用枸橼酸氢钾钠颗粒口服。
冲击波碎石：排石疗法治疗1～2个月后如效果不佳可采用，适用于：①直径<2.0 cm的肾盂结石、肾上盏或肾中盏结石；②直径<1.0 cm的肾下盏结石，1.0～2.0 cm下盏结石根据是否存在不利因素决定；③直径2.0～3.0 cm或表面积<500 mm2的部分鹿角形结石。冲击波碎石禁用于结石远端器质性梗阻、肾功能不全、未获控制的尿路感染。
手术治疗：如尿酸结石造成尿路梗阻、严重感染或肾功能受损时采用手术治疗，包括开放手术、经皮肾镜手术及输尿管软镜手术。大于2.0 cm肾结石、复杂性肾结石建议采用经皮肾镜。躯体严重畸形、过度肥胖等难以建立经皮肾通道者为手术禁忌；输尿管软镜手术可用于体外冲击波碎石效果不佳，直径小于2.0 cm的结石。特殊类型的尿酸性结石如鹿角形结石可考虑溶石疗法、体外冲击波碎石及经皮肾镜取石等多种方法的联合治疗。
(4)慢性肾脏病合并HUA：
治疗时机及靶目标值同慢性尿酸盐肾病。慢性肾脏病患者的HUA治疗药物根据原发病、并发症及肾功能情况进行选择。
慢性肾脏病(G4～5期)患者的痛风急性发作时不宜使用NSAIDs，可给予糖皮质激素短期口服或关节内注射，也可根据eGFR酌情采用低剂量秋水仙碱治疗(见痛风急性发作期治疗)[86,87]。
慢性肾脏病患者的降尿酸治疗可以降低肾小球尿酸负荷，延缓慢性肾脏病进展，依据个体化治疗原则选择抑制尿酸生成药物和/或促尿酸排泄药物。肾功能受损可能增加别嘌醇的毒性，治疗需要从低剂量起始并小心滴定(详见药物治疗部分)[52,88,89,90,91]。非布司他在轻中度肾功能不全患者(G1～3期)和轻中度肝损伤患者(Child-Pugh分级A/B)中应用无需调整剂量，G4～5期患者谨慎使用。非布司他超敏反应综合征发生率低于别嘌醇[54,55]；促尿酸排泄药物苯溴马隆可用于轻中度肾功能不全(eGFR 20～60 ml·min－1·1.73 m－2)患者，推荐50 mg/d，尿酸性肾石症和重度肾功能不全(eGFR<20 ml·min－1·1.73 m－2)患者禁用[56,57,58]。
为防止慢性肾脏病患者降尿酸治疗时诱发痛风发作，治疗同时需预防性使用秋水仙碱。eGFR<10 ml·min－1·1.73 m－2或透析患者禁用，可考虑短期应用小剂量糖皮质激素。
2．HUA与代谢综合征：
代谢综合征是以肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等多种心血管疾病的危险因素同时存在于同一个体的临床症候群，是一组在代谢上相互关联的多种危险因素的组合，这些因素直接促进了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生，也增加了发生2型糖尿病的风险[92]。多项研究显示，HUA与代谢综合征存在密切的联系，亦有学者将HUA作为代谢综合征的组分之一。胰岛素抵抗是代谢综合征的共同病理生理基础[93,94,95,96]。
(1)肥胖：
尤其是腹型肥胖与HUA关系密切[97]。肥胖相关的轻度慢性炎症和胰岛素抵抗状态增加HUA和痛风的风险。减轻体重特别是减小腹围是非药物治疗降低尿酸水平的有效方法[98,99]。
(2)高血压：
大量研究显示HUA是高血压的独立危险因素[100,101]。对于HUA合并高血压患者，优先考虑利尿剂以外的降压药物。氯沙坦钾具有促尿酸排泄的作用，并通过降低血尿酸水平使心血管事件减少13%～29%[102,103]。氨氯地平是具有促尿酸排泄作用的二氢吡啶类钙拮抗剂，推荐用于合并缺血性卒中的高血压患者[104]。
(3)高血糖：
有研究显示糖尿病患者HUA检出率增高[105]。血尿酸水平增高不仅增加2型糖尿病的患病风险[106]，而且是非糖尿病人群未来发生2型糖尿病的独立危险因素[107,108]。HUA还是糖尿病肾病进展和恶化的重要预测因子[109,110,111,112]。
糖代谢异常患者血尿酸>480 μmol/L应立即起始降尿酸药物治疗。现有的临床资料没有显示降糖药物对血尿酸水平具有不良影响。磺脲类药物可促进尿酸的排出[113]，α糖苷酶抑制剂阿卡波糖可减轻因蔗糖分解导致的血尿酸水平的升高[114]，噻唑烷二酮类药物可能通过减轻胰岛素抵抗而降低血尿酸水平[115,116]，达格列净、卡格列净等钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂能降低血尿酸水平[117,118]。
(4)血脂紊乱：
血脂紊乱是HUA和痛风常见的合并症，高甘油三酯血症是发生HUA的独立预测因素。对于高胆固醇血症或动脉粥样硬化合并HUA患者，优先考虑阿托伐他汀[119]；对于高甘油三酯血症合并HUA的患者，优先考虑非诺贝特[120]。上述两种药物均具有促尿酸排泄作用。
3．HUA与心血管疾病：
HUA是心血管疾病的独立危险因素，同时与许多传统的心血管危险因素相互作用参与心血管疾病的发生、发展及转归[121,122]。对于HUA合并高血压、冠心病、心力衰竭(心衰)等患者，若血尿酸>480 μmol/L，应起始药物降尿酸治疗，可有效防治与其相关的心血管疾病，降低心血管事件发生率[123,124,125,126,127]。
黄嘌呤氧化酶抑制剂在降低血尿酸之外，改善内皮功能、减少氧化应激、调节心肌能量代谢，从而进一步降低心血管事件的发生率[128]。NSAIDs类药物可导致水钠潴留及肾功能损伤，增加心衰恶化与心衰住院风险，因而在急、慢性心衰患者中应尽量避免使用该类药物。
(1)HUA与高血压：
HUA与高血压之间存在独立的相互关系，血尿酸水平是高血压发病、长期血压变化及预后的独立预测因子。血尿酸水平每增加60 μmol/L，高血压发生的风险增加15%～23%[129,130]。对于高尿酸合并高血压患者降压药物的选择详见HUA与代谢综合征部分。
(2)HUA与冠心病：
血尿酸水平每升高60 μmol/L，女性心血管病病死率和缺血性心脏病病死率增加26%和30%；男性增加9%和17%，女性冠心病危险性增加48%[101,102]。HUA是女性全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素，HUA对男性和女性冠心病的发生和预后影响不同，可能与雌激素水平的影响有关[131,132]。
在冠心病一级、二级预防的药物治疗方面，应考虑阿司匹林和阿托伐他汀等药物对血尿酸的影响。阿司匹林对于尿酸代谢的影响具有剂量特异性：大剂量阿司匹林(>3 g/d)可明显抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄；中等剂量阿司匹林(<1～2 g/d)抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起血尿酸水平升高[133]；小剂量阿司匹林(75～325 mg/d)轻度升高血尿酸[134]，但考虑到75～325 mg/d阿司匹林抗血小板作用相关的心、脑血管获益，对合并HUA的患者不建议停用，建议碱化尿液、多饮水，同时监测血尿酸水平。阿托伐他汀具有较弱的降尿酸作用[119]，合并HUA的冠心病二级预防可优先使用。
HUA是造影剂相关急性肾损伤的独立危险因素，HUA患者接受冠状动脉CT成像或冠状动脉造影前建议检测血尿酸，并进行危险分层，加强水化，避免使用高渗性对比剂，并减少对比剂剂量[135]。
(3)HUA与心衰：
血尿酸水平增高与慢性心衰严重程度相关，并随纽约心脏病学会心功能分级(NYHA分级)加重而增加，血尿酸水平增高是慢性心衰患者预后不佳的独立预测因子[126,134]。
急性失代偿性心衰患者使用襻利尿剂或合并慢性肾衰竭等都可能引起血尿酸升高，导致不良预后，去除这些混杂因素后，高尿酸仍与短期预后不良(院内死亡)和长期预后不良(心源性死亡和心衰再次入院)相关[136]。
长期使用排钾利尿剂(尤其是噻嗪类利尿剂)降低肾脏尿酸清除率，可诱发或加重HUA。对于合并HUA的心衰患者，首选非噻嗪类利尿剂，同时摄取适量的水分并碱化尿液；另外，因噻嗪类利尿剂可能增加别嘌醇发生超敏反应的风险，尽量避免二者同时使用。
4．HUA与神经系统疾病：
HUA与多种神经系统疾病相关。HUA促进缺血性卒中的发生及不良预后，而在神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病等疾病中，观察到血尿酸升高具有保护作用。尿酸与神经系统疾病间的内在联系有待进一步探索。
(1)HUA与缺血性卒中：
血尿酸水平升高，尤其血尿酸>420 μmol/L是卒中的独立危险因素[137]，HUA促进卒中发生[138]，是我国人群缺血性卒中的独立危险因素[19]。此外对非卒中患者的长期随访发现，血尿酸水平的增高可能是女性患者无症状性脑梗死及预期卒中的重要血清学指标[139]，提示控制血尿酸水平对女性HUA患者预防卒中发生可能具有更重要的意义。
高血尿酸水平与卒中后早期死亡风险呈正相关，血尿酸水平增高可提示患者卒中后90 d预后不良[140]。急性卒中患者血尿酸增高是卒中复发的独立危险因素[16]。血尿酸水平可作为急性缺血性卒中患者预后评估的一项指标，预测卒中后死亡及复发的风险。
而对脑梗死溶栓患者而言，高血尿酸水平与脑梗死容积小以及预后良好(改良Rankin量表评分小于2分)相关，较低血尿酸水平与恶性大脑中动脉梗死以及出血转化相关[141]。溶栓患者高血尿酸水平与临床症状改善呈正相关，阿替普酶溶栓同时静脉输注尿酸治疗能够改善女性患者预后，而对于男性患者不明显，可能与女性基础血尿酸水平低于男性有关[142,143]。
HUA促进缺血性卒中发生，增加卒中后早期死亡及复发，对HUA进行长期管理，有效降低血尿酸水平可以减少缺血性卒中的发生及不良预后，其治疗起始目标和最终目标参照相关章节。仅对急性缺血性卒中溶栓患者建议短期内将血尿酸保持在较高水平有助于改善临床症状及预后。HUA患者合并卒中或经评估具有卒中高危因素，需要考虑药物治疗。用药时应充分考虑阿司匹林和阿托伐他汀等药物对血尿酸的影响。具体参见相关冠心病用药。
(2) HUA与神经退行性疾病：
阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病患者血尿酸水平较正常人群低，高尿酸饮食可延缓轻度认知功能障碍患者转变为阿尔茨海默病的进程[144]。血尿酸水平升高有助于减少阿尔茨海默病的发生，保护阿尔茨海默病患者的认知功能损伤[145,146]。血尿酸水平过低增加轻度认知功能障碍患者认知功能下降的风险[147]。
帕金森病是好发于中老年人的一种常见中枢神经系统退行性疾病，血尿酸水平高的人群发生帕金森病的风险较低[148,149]。血尿酸水平升高有助于减少帕金森病的发病率和延缓其进展[150,151]。伴血尿酸水平高或痛风的男性患者发生帕金森病的风险相对较低，女性则无明显相关性[152]。
血尿酸水平和神经系统疾病的关系复杂，HUA促进缺血性卒中的发生及预后不良，生理浓度的血尿酸水平对神经系统有一定的保护作用，血尿酸水平过低有可能增加神经退行性疾病发生的风险，故将血尿酸水平控制在合理范围内有助于整体健康。
本共识是首个HUA相关疾病的多学科专家共识。共识从系统医学角度全面认识疾病，参考国内外研究的最新成果，结合中国国情和国内诊疗实践特点，多学科协作、中西医结合、内外兼治，连续、全程、系统地管控HUA及其相关疾病，旨在推动国内各学科对HUA相关疾病的认识，规范和指导其临床实践，改善患者预后。本共识采用统一的HUA诊断标准，提出个体化、分层、达标治疗，长程管理，同时考虑尿酸本身的生理作用，设定降尿酸治疗目标的下限，重点强调患者管理及非药物治疗的重要性。鉴于中国人群的相关研究数据相对缺乏、临床研究质量有待提高等现状，本共识建议今后开展多学科联合研究，尤其是开展我国不同区域HUA及其影响因素的流行病学研究，降尿酸治疗对相应系统损害结局的前瞻性研究，单一和联合降尿酸药物治疗的安全性及有效性研究等，为下一步制定中国人HUA相关疾病临床指南提供依据。
共识专家组成员
共识专家组成员：风湿免疫科邹和建(复旦大学附属华山医院)；伍沪生(北京积水潭医院)；周京国(川北医学院附属医院)；曾学军(北京协和医院)；戴冽(中山大学孙逸仙纪念医院)；吴华香(浙江大学医学院附属第二医院)；朱小霞(复旦大学附属华山医院)；肾脏病科梅长林(第二军医大学附属长征医院)；郝传明(复旦大学附属华山医院)；陈楠(上海交通大学医学院附属瑞金医院)；刘必成(东南大学附属中大医院)；陈江华(浙江大学医学院附属第一医院)；杨莉(北京大学第一医院)；聂静(南方医科大学南方医院)；余晨(上海同济大学附属同济医院)；彭艾(上海同济大学第十人民医院)；郁胜强(第二军医大学附属长征医院)；李林(第二军医大学附属长征医院)；心血管科葛均波(复旦大学附属中山医院)；霍勇(北京大学第一医院)；张抒扬(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院)；陈韵岱(解放军总医院)；董吁钢(中山大学附属第一医院)；梁春(第二军医大学附属长征医院)；戴宇翔(复旦大学附属中山医院)；内分泌科高鑫(复旦大学附属中山医院)；李长贵(青岛大学附属第一医院)；赵家军(山东省立医院)；陈海冰(上海交通大学第六人民医院)；成志锋(哈尔滨医科大学附属第四医院)；林寰东(复旦大学附属中山医院)；神经内科管阳太(上海交通大学医学院附属仁济医院)；汪凯(安徽医科大学第一附属医院)；罗本燕(浙江大学医学院第一附属医院)；戴若莲(上海交通大学医学院附属仁济医院)；中医科姜泉(中国中医科学院广安门医院)；薛鸾(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院); 泌尿外科梁朝朝(安徽医科大学附属第一医院)；陈明(东南大学附属中大医院)；樊松(安徽医科大学附属第一医院)
学术秘书及执笔
学术秘书及执笔：李林、朱小霞、戴宇翔、林寰东、戴若莲、薛鸾、樊松
附件1 导致血尿酸升高的因素
尿酸生成过多：特发性、富含嘌呤饮食、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏症、5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)合成酶亢进症、溶血、淋巴增生性疾病、骨髓增生性疾病、真红细胞增多症、银屑病、Paget′s病、糖原贮积症(Ⅲ、Ⅳ、Ⅶ型)、横纹肌溶解、运动、饮酒、肥胖。
尿酸排泄减少：特发性、肾功能不全、多囊肾病、糖尿病、尿崩症、高血压、饥饿性酮症、酸中毒(乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒)、铅中毒、铍中毒、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、妊娠中毒症、巴特综合征、唐氏综合征、肉状瘤病。
混合性机制：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏、果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏、饮酒、休克。
附件2 影响尿酸代谢的药物
导致尿酸升高的药物：阿司匹林(<2 g/d)、噻嗪类利尿剂、吡嗪酰胺、环孢素A、细胞毒药物、左旋多巴、果糖、襻利尿剂、乙胺丁醇、他克莫司、烟酸、甲氧氟烷。
促进尿酸排泄的药物：醋酸己脲、促肾上腺皮质激素、维生素C、尿苷、甲氯芬那酸、酚红、苯基丁氮酮、丙磺舒、射线造影剂、阿司匹林(>2 g/d)、磺吡酮、糖皮质激素、愈创木酚甘油醚、格隆溴铵、降脂酰胺、氯沙坦、降钙素、利血平、枸橼酸、双香豆素、二氟尼柳、雌激素、非诺贝特、氯苯唑胺。
附件3 1977年美国风湿病学会(ACR)急性痛风性关节炎分类标准
1．关节液中有特异性尿酸盐结晶。
2．用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶。
3．具备以下12项(临床、实验室、X线表现)中6项：(1)急性关节炎发作>1次；(2)炎症反应在1 d内达高峰；(3)单膝关节炎发作；(4)可见关节发红；(5)第一跖趾关节疼痛或肿胀；(6)单侧第一跖趾关节受累；(7)单侧跗骨关节受累；(8)可疑痛风石；(9)高尿酸血症；(10)不对称关节内肿胀(X线证实)；(11)无骨侵蚀的骨皮质下囊肿(X线证实)；(12)关节炎发作时关节液微生物培养阴性。
符合以上3项中的任何1项即可分类为痛风。
附件4 2015年美国风湿病学会(ACR) /欧洲抗风湿病联盟(EULAR)痛风分类标准
附件5 慢性肾脏病(CKD)定义及分期
2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)把CKD定义为肾脏出现影响健康的结构或功能异常超过3个月。
•CKD诊断标准：1.以下任意一项指标持续超过3个月；且至少满足1项。
(1)肾损伤标志：白蛋白尿[尿白蛋白排泄率(AER)≥30 mg/24h；尿白蛋白肌酐比值(ACR)≥3 mg/mmol]；尿沉渣异常；肾小管相关病变；组织学异常；影像学所见结构异常；肾移植病史。
(2)肾小球滤过率下降：eGFR≤60 ml·min－1·1.73 m－2
•CKD的GFR分期：可用血清肌酐估算公式或其他指标(如胱抑素C或清除率测定)对GFR进行初步评估进行分期。
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