摘要：基因疗法曾经只是一种理论，现在随着生命医学的进步，它们正在“梦想成真”。2017年，FDA先后批准3个基因治疗药物。2018年，FDA局长Scott Gottlieb博士多次发表声明，将为基因疗法的开发、审查和批准提供一个完整框架。7月11日，FDA针对基因疗法发布6份新指南，旨在促进这一个革新领域的发展。

2017年，FDA针对再生医学发布了全面的政策指南（comprehensive policy framework for regenerative medicine），囊括了加快产品开发的多种策略，例如突破性治疗认定、再生医学先进疗法认定（RMAT）。作为再生医学的关键组成，基因疗法在革新传统医疗范式、产生长久效益等方面有着得天独厚的优势。

2018年7月11日，FDA发布6项科学指南，有望作为基因疗法的开发、审查和批准等全面监管框架的基石，帮助基因疗法以符合有效性、安全性的“黄金标准”进入市场，惠及患者。

01基因治疗：现状

不同于市场上绝大多数药物，基因疗法的目的是纠正引发疾病的致病基因，它的出现让很多严重疾病有了治愈的希望，包括癌症、血友病、遗传性视网膜病变、脊髓性肌萎缩症等。2017年，FDA先后批准3款基因治疗产品（两款CAR-T疗法Kymriah和Yescarta、首款“靶向遗传学眼疾突变”的基因疗法LUXTURNA），彰显了这一领域的快速发展。

Informa Pharma Intelligence发布的最新数据显示，目前全球有729种基因疗法在研，其中近1/3处于临床前期，多针对肿瘤、心血管疾病、传染性疾病等。Informa Pharma Intelligence预估，未来针对基因疗法的临床试验、开发者数量都将增加。

随着运输基因盒（gene cassettes）的载体的发展，基因治疗进入一个关键点。安全有效是药物上市的“不二法宝”，在此之前，需要弄清楚工作的机制，明确工作的时间以及可能的副作用。然而，与传统药物不同，基因治疗产品在质量、反应持久性上面临着更大的挑战。而且，这些问题在常规的临床试验中可能无法得到充分的回答。

02 FDA：变通之策

基因治疗最初是针对毁灭性疾病（多数缺乏有效的治疗手段）的。FDA一直愿意接受更多的不确定性，以便患者能够及时得到有希望的治疗方法。当涉及到基因治疗等新技术时，FDA会启动新的监管程序，以应对这些疗法独有的挑战。

FDA认为，对于一些基因疗法产品，我们可能需要在审批时容纳某种程度的不确定性。例如，在某些情况下，治疗的长期持久性在批准时仍然没有明确的答案。在这种情况下，医药企业通常需要在上市后依然进行相关临床试验，称为4期临床试验，以确保药物的疗效。

FDA强调，即便在某些问题上可能存在不确定性，我们也需要确保患者的安全，并充分说明产品潜在的风险和效果。

03  6大最新指南

首先，FDA发布了3份关于特定疾病的基因治疗研发的新指南（草案）。这是基因疗法领域的首创，预示着这一领域的前景。同时，除了研发和临床试验，FDA还针对基因治疗产品的生产问题制定了3份指导方针，囊括了众多反馈意见。

1、 治疗血友病

目前，正在开发的血友病基因治疗产品有望“一劳永逸”——单次治疗可以让患者体内长期表达缺失或者异常的凝血因子。这一改变可以减少或者取消患者对凝血因子替代品的需要。为确保这类产品的研发途径，FDA发布了这一份新的指南草案。一旦最终定稿，这份指南将为血友病基因治疗产品的开发提供临床前以及临床试验设计的建议。此外，指南还对“替代终点”（surrogate endpoints）提出了建议，适用于加快审批新产品。

2、 治疗视网膜疾病

基因治疗应用的一大热门领域是视网膜疾病。目前美国针对视网膜疾病的基因治疗产品在临床试验中通常是通过玻璃体腔内注射（intravitreal injections）或者视网膜下注射。某些情况下，基因治疗产品会被封装在要植入眼内的装置中。在FDA最新发布的针对视网膜疾病基因治疗的指南草案中，他们将着重于特殊问题，为产品研发、临床前测试和临床试验设计提供相关建议。

3、 治疗罕见病

在美国，罕见病是指患病人数少于20万的疾病。根据美国国立卫生研究院（NIH）发布的数据，近7000种罕见病影响着超2500万美国人的健康和生命。  其中，约80％的罕见病是由单基因缺陷引起的，约一半的罕见病发病于儿童期。遗憾的是，多数罕见病都缺乏有效的治疗手段。

同样， FDA在最新发布的针对罕见病基因治疗的指南草案中，对这类基因疗法产品的研发、临床前、临床期设计等方面提供了建议。这份指南的目的在于帮助申报者设计临床开发项目，包括试验规模、潜在的可行性、安全性、有效性等问题。

4、 《人类基因疗法新药申请（INDs）的化学、制造和控制（CMC）信息》

这份指南旨在为申办方提供关于基因治疗产品的安全性、均一性、质量、纯度和有效性等支持信息的建议，适用于人类基因疗法，以及含有人类基因疗法的产品与药物或装置的组合。

5、 《在产品生产、患者随访期间，测试基于逆转录病毒的基因治疗产品的病毒复制能力》

这份指南适用于基于逆转录病毒的基因治疗，为其产品制造以及患者随访期间提供关于逆转录病毒PCR的建议。具体而言，该指南建议明确需要测试的材料和数量，此外，还对一般测试方法提供了建议。

6、 《人类基因治疗产品给药的长期随访》

最后一份指南将为新疗法的长期随访（LTFU）观察性研究提供建议，以便首次关于产品给药后延迟不良事件的数据。因为新技术平台本身的一些额外不确定性、以及治疗效果的有效性、脱靶效应等问题，所以基因疗法在上市后依然需要长期的随访调查。指南囊括了产品特征、患者相关因素以及评估长期随访所需的临床前和临床数据，指南还说明了上市后有效随访的信息。

一旦最终定稿，这些指南草案将取代FDA在2008年4月（CMC）和2006年11月（RCR和LTFU）发布的更早版本的指南。

04 希望

基因治疗是很多疑难杂症的新希望，其中一些产品甚至于可以改变现有医疗实践的范式，进而挽救一些患者的命运。

FDA希望，基于这些指南的发布，基因治疗领域将得到快速发展，从而促进该领域更多安全有效的创新产品进入市场。而且，他们认为，在确保其安全性、有效性的系统框架内支持新技术的发展，有利于继续提升人们对这一新兴医学领域的信心。

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