10月22日，百健公司（Biogen）和日本卫材（Eisai）宣布，与美国FDA协商后，百健公司计划将在明年初向FDA提交阿尔茨海默病药物Aducanumab的生物制品许可上市申请（BLA），并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。

哈佛医学院塞尔扣实验室（Selkoe Lab）的刘磊博士难掩激动，他把关于Aducanumab消息的截图发到朋友圈上，并在下面留言，“隐忍的坚持终会带来胜利，对的就是对的”。他所在研究所的Dominic Walsh博士，是百健公司目前阿尔茨海默病的主管。但刘磊的激动并非源于私人关系，而是因为此次取得进展的新药，与他秉持的研发思路相吻合，他从这个药物中，看到自己坚守的希望。

        这也是整个阿尔茨海默病制药界，目前看到的一线最亮的曙光。

上世纪初德国医生阿尔茨海默接收到一位56岁的女病人，他发现这位患者有时会把他当作客人招待，有时又朝他疯狂尖叫，害怕被他开膛破肚。接下来的数月间，她逐渐失去方向感，变得更加健忘和精神错乱，时常盯着阿洛伊斯的眼睛，不断重复着一句话，“我已经迷失了自己”。患者去世后，他解剖她的大脑灰质时发现，损失和细胞的凋亡使脑组织萎缩，那些患病的大脑表面变得平整，原本密密麻麻、错综复杂的凹痕和沟纹，变得像落差悬殊的山脉和谷地，之间有宽大的缝隙。

第一位被发现的阿尔茨海默病病人奥古斯特·迪特，阿尔茨海默病的关键病理症状在她的大脑切片上被发现。

而整个大脑的神经元之间遍布着深色的老年斑，像一块布上弄脏的黑点。在死亡的神经元中，又有线团一样纠缠在一起的纤维，像一团黑色的火焰。这两个病理特征为最重要的判断依据。

科学家们开始分析老年斑和神经纤维缠结的成分。上世纪八十年代，人们发现，前者为β⁃淀粉样蛋白（Aβ）,它们有多重聚合形式，或是漂浮在神经元之间，或是凝聚成一堆，堵在神经元周围；后者为过度磷酸化的tau蛋白，磷酸化的tau蛋白原本像“混凝土”，用于稳定神经元细胞内的微管。这些微管是细胞骨架，像一条条管道，引导营养物质和其他分子在细胞本体和轴突之间来回移动。当Tau蛋白过度磷酸化时，彼此就会结合，形成显微镜下所见的神经纤维缠结。微管由此瓦解，运送营养的系统崩坏，神经元凋亡。

1906 年，最早描述阿尔茨海默病的德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默医生。通过了解产生这两种蛋白的原因，阿尔茨海默病的病理就能得到揭示。1992年，刘磊所在的塞尔扣实验室发现组成老年斑的Aβ来源于本无毒性的淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)。科学家们在世纪之交，又进一步发现了β分泌酶和γ分泌酶的作用。γ分泌酶本身是“垃圾粉碎机”，会把细胞膜上的一些废物蛋白降解成小的片段，让人体再吸收。当它错把APP当成废物，便会切割出大量具有神经毒性的Aβ。而刘磊的导师丹尼斯·塞尔扣教授在1991年提出了淀粉蛋白级联假说（Amyloid cascade hypothesis）。简单说来，逐渐堆积的斑块影响神经元细胞间的通讯和神经元的正常功能，引发神经元内的缠结，最终导致神经元死亡。就像把一串葡萄泡在有毒的水里，神经元是葡萄，Aβ在神经元外成团聚集成的斑块就是毒水。

“从Aβ沉积到tau蛋白沉积，再到脑部代谢下降，乃至脑结构异常，以致认知症状出现，这是一个为期二十余年的级联反应。”刘磊告诉我，科学家们从老鼠实验、与遗传基因有关的阿尔茨海默病类型的病患等研究中，早已将此假说证实。制药的原理看起来也明朗起来，看起来就像消灭病毒，似乎只要减少Aβ生成，或增加Aβ的清除能力，再不济便减少tau蛋白的形成，阿尔茨海默病就能治愈。但十五年来，成百上千种药基于这一证明严密的假说研发，却没有一种成功通过审批。

目前市面上治疗阿尔茨海默病的药有五种，全部是对症的药，每种药效平均不超过半年，收效甚微。这些药“可以强化河堤，却无法阻止潮水”。只有在基因的层面找到问题，根治阿尔茨海默病的药才可能有的放矢。上世纪末，丹尼斯·塞尔扣教授主导创建了位于洛杉矶的生物技术公司Athena Neurosciences，率先开始靶向Aβ的征程。他们开发出清除Aβ的疫苗。通过合成Aβ来诱导人体产生免疫反应，产生特异性抗体，一旦部分抗体进入大脑，就会帮助清除脑内的Aβ和斑块。该药I期临床试验通过后，II期临床试验却成了一场灾难，有16位病人出现严重脑炎，试验被立即叫停。试验虽然中止，病人的随访却并未结束。临床数据分析发现，体内能够产生抗体的病人在语言，注意力，记忆力以及自我护理等方面优于未产生抗体的病人。制药公司于是改良疫苗，降低毒性，但在重新进行的III期临床试验中，相比安慰剂，新疫苗均不能改善记忆力或是其他认知功能。

《幸运是我》剧照当Aβ靶点屡屡受挫时，绝大多数科学家已经纷纷转变思路，更早地发现阿尔茨海默病的征兆，寻找比Aβ更上游的靶点，几乎成为学界的新共识。阿尔茨海默病的神经细胞周环境研究实验室（Perineuronal Environment Alzheimer Research Labs）首席科学官沈颖捷和她的团队在研发多个致病因子汇聚于一处的靶点，就像找到树干和树枝的交界处，“老龄、脑损伤等等致病因素会使脑部长期处于慢性炎症的状态，并且可能导致血脑屏障通透性异常，最终使得脑部微环境改变，我们于是寻找到神经元中因微环境改变而变异的受体，把它作为更上游的靶点。”“现在我们可以确认Aβ病理是一个清晰而且在部分患者身上也已得到验证的逻辑线条。”在刘磊所在的实验室，他们也寻找错误切割APP的γ分泌酶的异常动向，并确认γ分泌酶活性的异常是阿尔茨海默病最上游的病理变化，并能够早于发病的二三十年追踪到它。“只要继续沿着这个方向走，我们应该很快就有大突破，指引我们实现未来的预防。”

刘磊告诉我，一个药物的成功，将给阿尔茨海默病的诊疗带来巨大变革，并孕育更大的突破。清晰的制药思路和市场信心是对这个饱受失败的业界最为重要的。百健股价的强力反弹也反映了市场信心。面对老龄社会将带来的巨大患者数量，这同样开启了未来抗体药物的一次兼具政策性和实践性的试水。门诊必须有更大的生物标记物和影像学的需求，美国的IDEAS临床试验明年也会发表结果，生物标志物和Aβ PET有望成为美国医保可负担的检查。

*本文转自三联生活周刊

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